Существуют несколько версий происхождения названия острова. Одно из них от искажённого финского названия местности — «Vasikkasaari», что значит «Телячий остров». Известны также другие финские названия — «Хирвисаари» — «Лосиный остров». В начале XVIII века появлению названия «Васильевский остров» способствовала артиллерийская батарея Василия Корчмина, устроенная в начале века на Стрелке острова. Упомянут в Новгородской писцовой книге 1500 года в списке Вышегорского погоста.
В 1703—1715 годах территория почти не застраивалась. В 1710—1720 годах построено первое каменное здание Санкт-Петербурга — Меншиковский дворец для князя А. Д. Меншикова, также на Стрелке острова находились ветряные лесопильни. Освоение территории началось в середине 1710-х годов, когда у Петра I возник план создать на острове город, подобный городам Европы — Санкт-Петербург. По проектам, разработанным в 1716, 1718 и в 1720-х годах архитектором Д. Трезини, распланирована сеть параллельных улиц-каналов и пересекающих их проспектов, ставшая основой дальнейшей застройки.
Хотя от идеи улиц-каналов позже отказались, эти улицы по-прежнему называются линиями.
В восточной части острова и вблизи набережной Большой Невы сосредоточились основные жилые и общественные постройки: здание Двенадцати коллегий, Кунсткамера, здание Петербургской Академии наук и другие. С 1737 года входил в Васильевскую часть Санкт-Петербурга, днём рождения Василеостровского района Санкт-Петербурга принято считать 15 сентября 1737 года. В 1730-х годах сюда был перемещён Петербургский порт, что способствовало дальнейшей застройке.