В доколумбовы времена в Ки-Уэсте жило племя каллуса. Первым европейцем был Хуан Понсе де Леон. Он прибыл сюда в 1521 году.
Первоначальное имя, которое испанские колонисты дали острову Ки-Уэст, — Cayo Hueso. Испаноговорящие по сей день используют это название. Дословно оно означает «костяной ключ» («bone key»). Говорят, что остров был покрыт останками (костями) после индейского сражения. Наиболее распространенная версия, почему было сменено название с «костяного ключа» на «ключ западный», как дословно переводится с английского Ки-Уэст (Key West): это следствие ошибки. Испанское hueso похоже на английское слово west. По другим версиям. название произошло от того факта, что это самый западный остров из группы островов Флорида-Кис или что это самый западный из островов Флорида-Кис, на котором есть достаточные запасы пресной воды.